Dit gebeurt er in een gewricht met artrose
Hij is een expert op het gebied van de kraakbeenbiologie. Professor Tim Welting heeft er zijn levenswerk van gemaakt: uitzoeken wat er nu precies gebeurt in een gewricht waarin artrose ontstaat. Een complex verhaal op de vierkante nanometer. Een verhaal dat zich richt op de ribosomen. Dat zijn onderdeeltjes in onze cellen die eiwitten fabriceren. Bij mensen met artrose gaat er van alles mis in die aanmaak. En dat is interessante kennis. Want daarmee kunnen we in de toekomst ‘meten’ hoe een gewricht eraan toe is én voor welke behandeling het gewricht gevoelig is.
Wat doen ribosomen?
Tim Welting is hoogleraar moleculaire kraakbeenbiologie en hoofd van het Laboratorium voor Experimentele Orthopedie aan het Maastricht Universitair Medisch Centrum (MUMC+). Laten we maar meteen beginnen bij die ribosomen. Voor iedereen voor wie de biologieles al wat langer geleden is: wat zijn eigenlijk ribosomen? Wat doen deze onderdeeltjes in onze cellen?
De aanmaak van eiwitten
“Ribosomen zijn verantwoordelijk voor de eiwitsynthese in ons lichaam”, vertelt Welting. Eenvoudiger gezegd: “Voor de fabricage van eiwitten.” En dat is heel belangrijk. Want eiwitten spelen overal in ons lichaam een onmisbare rol, vertelt hij. Eiwitten vormen de bouwstoffen van cellen; van álle cellen. Eiwitten zijn ook nodig voor de opbouw van kraakbeenweefsel en het transport van stoffen in en uit de cel. En ze doen nog veel meer in ons lichaam. Hormonen? Die worden gemaakt door eiwitten. Enzymen? Dat zijn eiwitten. Neurotransmitters, signaalstoffen, groeifactoren, ontstekingsstoffen …? Je raadt het al: dat zijn allemaal unieke eiwitjes!
Eiwitten spelen kortom veel rollen in het goed functioneren van cellen en weefsels. Ook kraakbeenweefsel. Het is dus belangrijk dat de fabricage ervan strak verloopt. En dan komen we weer terug bij de ribosomen: de fabriekjes van al die eiwitten. Ribosomen rijgen de bouwstenen waaruit eiwitten zijn opgebouwd als het ware aan elkaar. Dat moet op de juiste manier gebeuren.
Gezonde en ziekmakende eiwitten
Wat heeft dit alles nu te maken met onze gewrichten en een ziekte als artrose? Welting en zijn collega’s kwamen erachter dat ribosomen een sleutelrol spelen in processen als kraakbeenonderhoud en het ontstaan van artrose. “Bij mensen met artrose draaien de fabriekjes niet zoals ze moeten draaien. In plaats van gezonde eiwitten, worden specifieke ziekmakende eiwitten gemaakt door de ribosomen. Hierdoor veranderen de gezonde kraakbeencellen in zieke varianten”, vertelt hij. “Deze ontdekking deden wij in een vorig langlopend onderzoek dat we hebben kunnen doen dankzij steun van ReumaNederland.”
Recent deed het onderzoeksteam uit Maastricht opnieuw een belangrijke ontdekking. “Wij vonden nieuwe mechanismen die de eiwitsynthese-activiteit van ribosomen reguleren. Je moet het zo zien: er zijn verschillende smaken ribosomen: goede en slechte ribosomen. Wij hebben een soort schakelaartjes ontdekt waardoor ribosomen slecht werk gaan afleveren; ofwel slechte eiwitten. De slechte ribosomen krijgen als het ware de verkeerde instructies.”
Drug repurposing: screenen van bestaande medicijnen
Door het bevorderen van de productie van kraakbeeneiwitten en het verminderen van de productie van ziekmakende eiwitten, verwachten de onderzoekers de gezondheid van het gewricht te kunnen bevorderen. Er bestaan helaas nog geen medicijnen die artrose kunnen afremmen. Maar wat is eigenlijk het effect van bestaande medicijnen op de eiwitsynthese?
Met behulp van een unieke test die in staat is om goede- en slechte eiwitsynthese-activiteit te meten, zullen Welting en zijn team meer dan 3.000 verschillende medicijnen gaan screenen. Hopelijk vinden zij op deze manier nieuwe behandeltoepassingen voor de medicijnen. Dit heet drug repurposing.
Gewrichtsvloeistof vormt unieke vingerafdruk
Professor Tim Welting en zijn team ontdekten meer aanknopingspunten voor de behandeling van artrose. “We hebben geleerd dat gewrichtsvloeistof een soort unieke vingerafdruk vormt; die vloeistof verschilt namelijk per patiënt. Nu blijkt bovendien dat de samenstelling van het gewrichtsvocht heel bepalend is voor het juiste verloop van de eiwitsynthese in kraakbeencellen.”
Hij legt uit: “Een gezond gewricht heeft nauwelijks vocht. Bij een ziek gewricht is er juist veel vloeistof. Bij een artrotisch gewricht heeft de gewrichtsvloeistof een negatief effect op de aanmaak van eiwitten. De vloeistof vertelt dus iets over de status van de ziekte.”
Waarom is dit alles nu zo belangrijk om te weten? Want iedere artrose-patiënt wil uiteindelijk maar één ding: een geneesmiddel dat de schade remt of zelfs omkeert.
Artrose loopt bij iedereen anders
Welting: “Om zo’n geneesmiddel te vinden is het éérst belangrijk om te weten wat er nu op nanometerschaal in zo’n ziek gewricht gebeurt en misgaat. Het lastige bij artrose: de ziekte verloopt bij iedereen net weer een beetje anders. Artrose heeft veel verschijningsvormen. En deze vormen vragen eigenlijk om een eigen aanpak.”
Hij vervolgt: “Veel onderzoek naar artrose liep in het verleden dood omdat er steeds gezocht werd naar één geneesmiddel voor de gehele patiëntengroep. Veel van de behandelingen die werden getest, vielen in de praktijk dan enorm tegen; ze werkten bij sommige mensen wel, maar bij heel veel mensen niet. Verder wordt in studies vaak gekeken naar middelen die de pijn kunnen afremmen, in plaats van naar de basis van het ziekteproces zelf. Ook daar moeten we meer van begrijpen. ”
Herkennen van verschillende vormen van artrose
Met andere woorden, vervolgt hij: “We moeten dus eerst én goed begrijpen hoe de ziekte verloopt én we moeten de verschillende vormen van artrose beter gaan herkennen. Pas dan kun je gerichter onderzoek doen naar behandelingen en deze vervolgens ook bij de juiste groep patiënten uittesten.”
Dat laatste is cruciaal, en daarnaar gaat momenteel veel aandacht uit. Hiervoor loopt een apart onderzoek:
Welke behandeling voor welke patiënt?
Speuren in bibliotheek vol gewrichtsvloeistof
Gewrichtsvloeistof vertelt veel. Het bestaat uit een patiënt-specifiek mengsel van moleculen en functioneert dus als een soort vingerafdruk van de patiënt. Kunnen we er via het gewrichtsvloeistof achter komen welk gewricht ontvankelijk is voor therapie? Zijn daarvoor aanwijzingen (zogeheten biomarkers) te vinden in de gewrichtsvloeistof van de patiënt? Wij doen hier nu onderzoek naar met behulp van materiaal van honderden patiënten.
Behandelen heeft geen zin als kraakbeencellen niet de juiste eiwitten kunnen maken
Welting: “Met ons onderzoek naar biomarkers hopen we straks een meetinstrument in handen te hebben waarmee we aan de hand van de gewrichtsvloeistof kunnen zien wat de ziektestatus is. En vooral: of dit gewricht dan geschikt en gevoelig zal zijn voor een behandeling. Voor bijvoorbeeld succesvolle kraakbeenhersteloperaties, of voor andere ingrepen of behandelingen die het proces van artrose moeten vertragen, is het noodzakelijk dat het gewricht biologisch ontvankelijk is voor deze behandelingen. Wat we daarmee bedoelen? Dat kraakbeencellen in staat zijn om genoeg (en de juiste) eiwitten te maken. Anders heeft behandelen immers geen zin.”
Peptidebehandeling bij artrose
In hetzelfde ziekenhuis in Maastricht vindt naast het onderzoek naar ribosomen en naar gewrichtsvloeistof nog een ander spannend onderzoek plaats. Dit is een onderzoek naar een mogelijke behandeling voor artrose. Een behandeling met peptiden die ervoor moeten zorgen dat kraakbeencellen niet veranderen in zieke, vergrote cellen. Aan dit onderzoek werkt collega-onderzoeker dr. Marjolein Caron.